INTRODUCCIÓN

Cuando se efectúa un diagnóstico de cáncer en cualquier paciente, la primera actitud va encaminada como es lógico, a salvarle la vida por medio de una actuación prácticamente inmediata y como consecuencia algunos aspectos relativos a la capacidad reproductiva que en ese momento son secundarios, pero pueden pasar a ser de vital importancia para los pacientes que en edad reproductiva (5 % de pacientes oncológicos) han superado la enfermedad.

Los avances tanto en el campo de la Oncología como en la Medicina de la Reproducción nos hacen ser optimistas en cuanto al futuro de este tipo de pacientes, ya que han permitido que hayan mejorado las tasas de curación y que cada vez más pacientes oncológicos tengan la posibilidad de conservar su capacidad reproductora normalizando así su calidad de vida. 

SECUELAS DEL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO SOBRE LA FERTILIDAD 

Los pacientes que con más frecuencia suelen plantear su problema reproductivo como secuela de los tratamientos oncológicos como cirugía, radiación o quimioterapia son pacientes con Hodgkin, linfomas, leucemias, cáncer de mama y cáncer testicular, ya que un número importante de estos pacientes está en edad reproductiva. 

1.-Secuelas de la cirugía oncológica sobre la fertilidad

Algunos tumores pueden requerir cirugía como tratamiento primario del cáncer o bien como terapéutica coadyuvante, pudiendo alterar las funciones sexual y reproductiva, tanto en el varón como en la mujer.

     - Cirugía por cáncer genital masculino y fertilidad

El cáncer de testículo es el cáncer más frecuente en varones con edades comprendidas entre 15 y 35 años y constituye el 1% de todos los cánceres en el varón.

En seminomas puros está indicada la orquiectomía de la gónada afectada seguida de radiación de ganglios linfáticos iliacos y retroperitoneales ipsolaterales, pudiendo producirse según estudios, disminución del volumen seminal en el 49%, disfunción eréctil en un 15% y descenso de la líbido en un 12%.

Otros tumores testiculares no seminomas y los tumores de próstata requieren cirugía asociada a radioterapia y/o quimioterapia dando lugar también a alteraciones en la esfera sexual y reproductiva.

     - Cirugía por cáncer genital femenino y fertilidad

Las lesiones premalignas del cervix cursan con gran frecuencia en mujeres jóvenes, por lo que los tratamientos de conización cervical les crea gran ansiedad respecto a su futuro reproductivo.

En el carcinoma de cervix puede intentarse la ooforopexia desplazando los ovarios en sentido lateral o craneal en el momento de la histerectomía radical , con lo que se consigue disminuir la exposición del ovario hasta un 9% de la radiación, lográndose mantener la función ovárica en un 79% de las pacientes.

En el cáncer de ovario tipo borderline, tumores germinales, y carcinoma epitelial de ovario con cirugía de estadiaje correcto, puede estar indicada la cirugía conservadora, pudiéndose efectuar salpingooforectomía unilateral con conservación del ovario contralateral y el útero atendiendo a las condiciones particulares de cada caso. Si el ovario contralateral muestra alguna alteración, debe efectuarse biopsia, a pesar del riesgo de posibles adherencias y si el estudio anatomopatológico muestra una gónada disgenética, está indicada la salpingooforectomía bilateral, conservando el útero, por lo que estas pacientes siguen manteniendo intactas sus posibilidades de gestación mediante la inclusión en un programa de donación de ovocitos, cuando el momento sea adecuado.  

2.- Quimioterapia y fertilidad

Las células germinales en división son muy sensibles a la acción citotóxica de los agentes quimioterápicos dando lugar a alteraciones seminales en el varón y a irregularidades menstruales y amenorrea en la mujer.

Sin embargo estos efectos sobre la fertilidad son variables dependiendo de diversos factores como son: el tipo de fármaco, la dosis, la edad del paciente, la duración del tratamiento o de la administración de un fármaco sólo o asociado en forma de cóctel.

Se ha demostrado disminución de células germinales con agentes como ciclofosfamida, clorambucil, Melfalan y Busulfan. El efecto citotóxico gonadal es menor para agentes como Vinblastina, Cisplatino, Actinomicina B y Tamoxifeno. Los agentes con menos toxicidad gonadal son el Metrotexate, el 5-fluorouracilo y la Mercaptopurina. Se informa de efectos raros en células germinales por Vincristina, Doxorrubicina, Dacarbacina y Bleomicina.

     - Quimioterapia y función testicular

En el varón se han estudiado bien los efectos de los agentes alquilantes sobre la función del testículo que son dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento. Se produce azoospermia en 90 a 120 días después del tratamiento con ciclofosfamida sólo cuando se utiliza una dosis total de 18 gr. Con dosis totales inferiores a 12 gr. es de esperar un retorno de la espermatogénesis en 15 a 49 meses.

Siempre que se vaya a utilizar "cócteles" de quimioterapia en pacientes jóvenes se deben de elegir los menos tóxicos para la función testicular. Por ejemplo, el ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbacina) es menos tóxico que el MOPP.

     - Quimioterapia y función ovárica

Los agentes alquilantes como la ciclofosfamida, producen alteraciones importantes en la gónada femenina siendo muy importante no solo la dosis del agente sino la edad de la paciente, de manera que la dosis total con la que ocurre amenorrea en las mujeres de 40 años en adelante es de 5.2 gr. mientras que en las mujeres en edad comprendida entre 20 y 30 años, las dosis que producen amenorrea son muy superiores (más de 20 gr.). La gónada prepuberal es más resistente a la acción citotóxica porque tiene mayor contenido en folículos primordiales que las de mayor edad.

También se ha intentado minimizar los efectos de la quimioterapia sobre la gónada suprimiendo la función ovárica con A-GnRH durante el tratamiento quimioterápico pero con escasos resultados.

Existe preocupación ante los posibles efectos de los agentes citostáticos provocando mutaciones a nivel del material genético de las células germinales en proceso de división, pero esta acción no ha sido confirmada. 

3.- Radioterapia y fertilidad

La radioterapia ha logrado un control prolongado y eficaz en algunos tipos de cáncer como Hodgkin, linfoma y cáncer testicular, sin embargo, sus efectos sobre la fertilidad en pacientes jóvenes constituyen una preocupación, por lo que es preciso establecer estrategias para conservar su capacidad reproductiva. Una de ellas consiste en de disminuir la dosis radiación recibida por las gónadas mediante la interposición de "escudos" o bien, en el caso de mujeres jóvenes, efectuar una transposición quirúrgica de la gónada para apartarla del campo de radiación por vía laparotómica o a través de laparoscopia. Otra posibilidad es la ablación total con crioconservación y transplante posterior del tejido ovárico aunque todavía es una técnica experimental como señalaremos más adelante y, por otra parte, también existen reservas en cuanto a que podrían propagarse células malignas contenidas en el ovario.

     – Radioterapia y función testicular

Los efectos de la radioterapia sobre los testículos dependen fundamentalmente de dos factores, uno es la dosis total recibida y otra es la etapa de espermatogénesis, teniendo en cuenta que son más sensibles las células germinales en división.

En estudios efectuados en testículo normal  se observa oligozoospermia temporal con una dosis de 1 Gray (1Gy equivale a 100 rads).

Con dosis de 1 a 2 Gy ya hay azoospermia en el 100% de los casos, pero esta es temporal, de manera que se produce una recuperación entre 1 a 20 meses después de la radiación. Con dosis de 2 a 3 Gy se producen daños irreversibles en el testículo en la mayoría de los casos dando lugar a azoospermia permanente aunque en algunos casos puede haber una ligera recuperación tras 4 años después de la radiación. Con dosis de 4 a 6 Gy se produce daño testicular a nivel de los espermatocitos que es irreversible, dando lugar a azoospermia permanente y no recuperable.

     - Radioterapia y función ovárica

El ovario es más resistente a la radiación que el testículo, ya que en cada ciclo de la mujer son sólo unas cuantas células en división meiótica, en contraste con la constante y activa división celular que ocurre en los tubos seminíferos.

Los efectos de la radiación sobre el ovario dependen fundamentalmente de dos factores, por una parte de la dosis de radiación recibida y por otra de la edad de la paciente, que tiene relación lógicamente con la reserva ovárica, de forma que cuanto más joven sea la mujer o mayor reserva folicular tenga, menor será el efecto de la radiación para dar lugar a fallo ovárico y menopausia precoz. Una dosis inferior a 60 cGy (centigray) no tiene efectos deletéreos en ningún grupo de edad (1 centigray (cGy) equivale a 1 rad). Una dosis de 1.5 Gy produce amenorrea en mujeres mayores de 40 años pero no suele afectar a las mujeres menores con mayor reserva ovárica. Dosis de 2.5 Gy producen irregularidades menstruales en todas las mujeres de cualquier edad y el tiempo de recuperación de estos trastornos depende de la reserva folicular individual que tenga cada paciente. Dosis de 5 a 8 Gy produce amenorrea permanente y esterilidad en el 70% de las mujeres expuestas. Por encima de 8 Gy se ocasionan daños irreversibles en el ovario que dan lugar a amenorrea permanente y menopausia precoz en todas las pacientes.

APORTACION DE LAS TECNICAS DE REPRODUCCION ASISTIDA (TRA) PARA CONSERVAR LA CAPACIDAD REPRODUCTIVA EN PACIENTES ONCOLOGICOS EN REMISION.- 

Son varios los avances tanto en las Técnicas de Reproducción Asistida como en el campo de la Oncología que han ocurrido en los últimos años y que han confluido para contribuir a la normalización de la calidad de vida de los pacientes oncológicos "curados", pudiendo ofrecerles la posibilidad de conservar su capacidad reproductiva. 

1.- CRIOCONSERVACIÓN DE SEMEN Y TEJIDO TESTICULAR EN PACIENTES ONCOLÓGICOS Y SU APLICACIÓN PARA TRA.

     En varones, la criopreservación de semen ha demostrado ser de extraordinaria eficacia, la facilidad para congelar semen de pacientes oncológicos es obvia y solo necesitan recoger por masturbación tres o cuatro muestras para proceder a la congelación y mantenerlas almacenadas durante un tiempo que podría ser indefinido. Sin embargo existe una limitación legal para el tiempo de criopreservación, ya que la Ley sobre Reproducción Asistida 35/88 impide la congelación de semen por espacio superior a los 5 años.

     Un problema con el que nos enfrentamos en la práctica diaria es la falta de  comunicación fluida entre el oncólogo, el paciente y el Banco de semen para ofrecer la posibilidad de congelar semen antes del inicio de los tratamientos oncológicos, ya que en muchas ocasiones los pacientes, dada la lógica inmediatez del tratamiento oncológico, entregan las muestras seminales cuando ya iniciaron el tratamiento y se ha ocasionado un daño testicular que hace que muchas de estas muestras sean muy pobres desde el punto de vista de su potencial fértil, por lo que se hace imprescindible recurrir a la técnica de reproducción asistida con la que haya mayores posibilidades reproductivas con el mínimo "gasto" de las muestras espermáticas, por esta razón en la mayoría de las ocasiones debe efectuarse ICSI.

     Cuando la muestra seminal es muy pobre, cabe la posibilidad de criopreservar tejido testicular (TESE) para extraer espermatozoides para FIV-ICSI en el momento oportuno.

     En varones azoospérmicos en los que el tratamiento oncológico produjo daño testicular irreversible, la única posibilidad es recurrir a los programas de donación espermática de los Bancos de semen. 

2.- CRIOPRESERVACIÓN DE OVOCITOS Y TEJIDO OVÁRICO Y SU APLICACIÓN PARA TRA.

     En las mujeres con cáncer que deseen conservar sus posibilidades reproductivas, el tema es más complicado que en el varón y tiene menos opciones, aunque se ha abierto una puerta a la esperanza con los experimentos realizados con criopreservación de tejido ovárico y ovocitos y su posterior cultivo in vitro.

     Una posibilidad para estas pacientes sería la FIV standard y criopreservación de los embriones para ser transferidos en el futuro cuando las condiciones sean más adecuadas. En las parejas estables el embrión puede ser conseguido con sus propios gametos y en casos de mujer sola puede recurrirse a espermatozoides de Banco de semen pero lógicamente, este proceder tiene importantes implicaciones éticas, especialmente ante la posibilidad de un eventual abandono de embriones.

     Otra opción que produciría menos reparos ético-legales sería la criopreservación de ovocitos o de tejido ovárico, pero desafortunadamente resulta más difícil almacenar óvulos que embriones o espermatozoides. Por ello a finales de la década de los ochenta tan solo se había comunicado el nacimiento de media docena de niños conseguidos después de la congelación de ovocitos, a partir de un número desconocido de intentos en todo el mundo. La razón de esta baja tasa es debido a que el ovocito era muy vulnerable al proceso de congelación (98, 99). Los cambios en el ovocito dependen de la temperatura a que se congelan, velocidad de enfriamiento, medio crioprotector y del proceso de descongelación. Cuando el enfriamiento es muy rápido, no da tiempo a que salga toda el agua de la célula y se forman cristales en el citoplasma que pueden producir daños letales en el ovocito durante el proceso de descongelación. Estos daños son eliminados en parte, utilizando medio crioprotector: Glicerol, Dimetil Sulfóxido (DMSO) y últimamente Propanediol con mejores resultados. También se han observado alteraciones en la membrana del ovocito, de manera que la zona pelúcida se encuentra endurecida dificultando la penetración del espermatozoide. Por otra parte, más preocupantes son las alteraciones producidas en el huso acromático (100) sobre el cual se hallan suspendidos los cromosomas, lo que puede dar lugar a alteraciones en la disyunción cromosómica produciendo una distribución cromosómica irregular tras la división meiotica, ocasionando embriones con anomalías genéticas. Como resultado de este descubrimiento se interrumpieron la mayoría de los ensayos clínicos con ovocitos congelados.

Sin embargo, en los últimos años, la incorporación de nuevos progresos no disponibles en la década de los ochenta, como la ICSI para superar el "endurecimiento" de la zona pelúcida, la incorporación de otro medio crioprotector como el Propanodiol que parece proteger mejor las estructuras del ovocito y la aplicación de nuevas técnicas de cultivo embrionario con medios secuenciales para el desarrollo de blastocistos, junto con la incorporación de la biopsia del embrión para estudio genético preimplantacional con técnicas de FISH, han propiciado que nuevamente hayan sido comunicados varios casos de niños nacidos procedentes de ovocitos congelados.

Otra posibilidad de "almacenamiento de ovocitos" es la congelación de tejido ovarico, de la que se tiene experiencia desde 1966 con los trabajos de Smith y Parrod que fueron suspendidas al no hallar aplicaciones clínicas en aquellos años, pero el tema ha cobrado actualidad en los últimos años.

Una vez descongelado el tejido ovárico, se plantean dos posibilidades para lograr la maduración de los ovocitos contenidos en él:

a) maduración de ovocitos "in vitro"

b) maduración de ovocitos "in vivo" tras estimulación folicular de tejido ovárico transplantado.

La maduración de ovocitos "in vitro" a partir de ovocitos inmaduros en estadio de vesícula germinal, que exige un periodo de maduración desde la profase I en la que se produce la ruptura de la vesícula germinal con la extrusión del 1º corpúsculo polar, hasta 2ª división meiotica con la extrusión del 2º corpúsculo polar y la consecución de ovocitos en metafase II que son los susceptibles de ser fertilizados.

Los ovocitos inmaduros en estadio de vesícula germinal soportan mejor la congelación, no sufriendo alteraciones en el huso, pero aun es preciso acumular experiencia para que la técnica de cultivo de ovocitos inmaduros "in vitro" sea lo suficientemente eficaz y segura para que pueda ser llevada a la practica en humanos.

La otra posibilidad es la estimulación ovocitaria " in vivo", para lo que es preciso el transplante de tejido ovárico tras la descongelación, para proceder a la estimulación del crecimiento folicular mediante administración de FSH, recuperando los ovocitos en metafase II para FIV.

La realización de xenotransplantes es otra posibilidad y consiste en el transplante de tejido ovárico de la mujer en animales del laboratorio preparados genéticamente, para extraer ovocitos madurados in vitro mediante la administración de FSH al animal, pero existen reparos éticos ante la posibilidad de transmisión de enfermedades producidas por gérmenes no controlables.

El autotransplante de tejido ovárico crioconservado es la posibilidad más aceptada desde el punto de vista etico-legal. Se ha demostrado en la mujer que el transplante ovárico en zonas heterotópicas y sin pedículo vascular es funcionalmente viable. El tejido ovárico puede ser alojado en el antebrazo o en el tejido subcutáneo abdominal o también pueden efectuarse implantes peritoneales sin pedículo vascular.